Sinopse: No terceiro filme da bem-sucedida série Homem-Aranha, novos vilões e uma nova mulher cruzam o caminho de Peter Parker. Com seu segredo agora revelado a Mary Jane e Harry Osborne, Peter precisa enfrentar as conseqüências de seus atos e seu relacionamento com Mary Jane, que trouxe alguns resultados inesperados para o casal, como o chefe de Peter determinado a tornar sua vida um inferno por causar problemas emocionais ao filho. Para piorar, um jovem repórter investigativo chamado Eddie Brock é contratado por Jameson para descobrir porque Mary Jane trocou seu filho por Peter - qual é o segredo dele, afinal? Ao mesmo tempo, um fugitivo da polícia escondido numa praia remota é vítima de um acidente bizarro e torna-se uma criatura de areia. Ao investigar o caso, Peter entra em contato com dois importantes elementos que vão alterar sua vida. A primeira é a jovem Gwen Stacy, filha do novo chefe de polícia da cidade. A outra, uma substância negra encontrada no local do acidente que se funde com o uniforme de Peter, dando a ele novas habilidades. Entretanto, a situação fica ainda mais crítica quando Harry Osborne, determinado a vingar-se de Peter pela morte de seu pai, junta-se ao Homem-Areia para causar destruição, vestindo uma variação do uniforme do Duende Verde. No caos que se segue, vidas são perdidas - incluindo algumas próximas a Peter - enquanto a substância negra se desprende dele para formar uma nova entidade, uma criatura única e um inimigo que ele talvez não seja capaz de parar.